阿片受体分子药学.pdf

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书籍描述

内容简介
阿片受体是一类重要的G蛋白偶联受体,在人类生理活动中起着非常重要的作用。分子药学是运用分子生物学和计算机辅助分子设计方法等来研究药学的边缘学科,是从分子水平上深入研究药物的药效学、药代动力学、生理药理作用及构效关系的现代医药领域的交叉学科,在生命科学研究实践中逐渐显示出空前强大的生命力。
本书主要论述阿片受体分子药学,全书共分九章,第一章至第四章和第九章主要内容属于生化药理学领域;第五章至第八章主要内容属于药物化学领域;当然也互有交叉,并涉及细胞分子生物学和分子药理学等相关学科领域。第五章至第九章主要内容与其他章节的部分内容包含了作者及其合作者在阿片受体分子药学领域的基础研究新成果。
本书可供药学、化学、生命科学、医药化工、计算机科学、医疗卫生和公共安全等相关领域的科教工作者和专家参考,也可以作为药学、军事医学和生命科学相关专业的研究生教材或大学师生和临床医生的教学参考书。

作者简介
胡文祥,首都师范大学物理化学研究所,所长,教授,1961年11月7日生于湖北省咸宁市,男,汉族。大校军衔,中国人民解放军总装备部军事医学研究所所长兼党委书记,首都师范大学物化研究所所长,武汉工程大学有机物理化学研究所所长;清华大学、北京工商大学客座教授,华中科技大学、第三军医大学兼职教授;北京市特聘教授。任国际纯粹与应用化学联合会会员、中国化学会常务理事、中国医药保健研究会副理事长、全军药学专业委员会军事药学组成员。
主持研究重大科研项目10余项,荣获国家科技进步二等奖2项(均署名第一),曾先后荣获中国化学会优秀青年化学奖、中国物理学会波谱专业委员会王天眷波谱学奖、中国科协“求是”杰出青年实用工程奖、政府特殊津贴,并获得国家或国防发明专利18项。先后被评为优秀共产党员,科研先进个人,分别荣立二等功和三等功。

目录
第一章 阿片受体与阿片肽

第一节阿片受体研究概况
一、阿片类物质与阿片受体
二、阿片受体及其亚型的发现
三、阿片受体的克隆
四、阿片受体主要类型及结构特征
第二节阿片肽研究概况
一、阿片肽的发现
二、阿片肽结构特点和分布特征
三、内源性阿片肽
四、外源性阿片肽
第三节阿片肽的生理病理功能
一、镇痛镇静作用和对神经系统的作用
二、阿片肽和阿片受体的心血管调节
三、阿片肽参与内分泌调节
四、阿片肽参与免疫调节
五、阿片肽其他生理作用
第四节基因治疗与阿片受体研究进展
一、转阿片肽基因治疗慢性疼痛
二、转阿片肽基因镇痛研究
三、阿片肽和阿片受体研究进展
参考文献

第二章 阿片受体生化及分子药理学

第一节阿片受体主要亚型的生化药理学
一、μ型阿片受体
二、δ型阿片受体
三、κ型阿片受体
四、阿片样受体(ORL1)
五、阿片受体共表达分子药理学
第二节阿片受体信号转导与激活系统
一、阿片受体与第二信使和离子通道
二、阿片受体信号系统
三、阿片受体信号转导机制
四、阿片肽与糖尿病血小板受体信号通路研究
五、信号转导相关细胞和化学生物学研究进展
第三节阿片受体调节作用机制及应用
一、阿片受体相互调节作用
二、阿片受体脱敏作用机制
三、阿片κ受体和ORL1受体二聚化的初步研究
四、脑内阿片受体PET成像及其在痛与镇痛研究中的应用
第四节阿片受体与免疫系统及功能调节
一、阿片类物质对免疫系统的作用
二、阿片受体与免疫功能调节
三、阿片受体参与神经免疫-内分泌调节
四、蛋氨酸脑啡肽免疫调节作用
参考文献

第三章 阿片类药物与药理作用

第一节麻醉性镇痛药分类及研究概况
一、麻醉性镇痛药及其拮抗药概述
二、药物靶标和靶向制剂
三、神经痛药物作用靶点及作用机制
第二节阿片类药物作用特点
一、阿片受体选择性及异源性
二、阿片类药物不良反应的性别差异
三、阿片类镇痛药体外对精子运动的影响
第三节阿片类药物作用机制
一、神经病理性疼痛的受体机制
二、阿片类药物诱导心理渴求机制
三、阿片类药物与痛觉敏化及其分子生物学机制
四、免疫源性阿片物质镇痛机制
第四节阿片类药物药理作用的相关影响因素
一、反义寡聚核苷酸对阿片类药物药理作用的影响
二、单核苷酸多态性与阿片类药物癌痛治疗
三、人参皂苷对阿片类药物作用的影响
参考文献

第四章 阿片类药物成瘾性及药物治疗

第一节阿片类药物耐受性与依赖性及成瘾性
一、药物耐受性与依赖性及成瘾性
二、蛋白激酶C在吗啡耐受中的关键作用
三、阿片受体与尼古丁成瘾的神经递质基础
第二节阿片类药物依赖性相关的非阿片受体
一、与阿片类药物依赖性相关的非阿片受体
二、阿片类药物依赖性相关的非阿片受体作用机理
第三节阿片类药物依赖机制研究及种属差异
一、阿片类药物依赖及戒断的受体后信号转导机制
二、阿片类药物精神依赖的机制研究
三、依赖性药物药理效应的种属差异
第四节抗阿片成瘾药物
一、阿片成瘾现状与危害及其神经生物学机制
二、防阿片复吸药物
三、阿片类毒品麻醉品药理特征及滥用防治
参考文献

第五章 阿片受体激动剂与拮抗剂

第一节阿片受体激动剂
一、吗啡衍生物及其药理作用
二、苯基哌啶类
三、二苯甲烷类
四、蒂巴因-东罂粟碱类
第二节阿片受体拮抗剂
一、几种典型的阿片受体拮抗剂
二、阿片受体选择性拮抗剂的两种结构类型
第三节阿片受体部分激动剂(混合型激动拮抗剂)
一、丁丙诺啡
二、其他阿片受体部分激动剂
参考文献

第六章 阿片受体配体计算机辅助分子设计

第一节新药研发与计算机辅助分子设计
一、计算机辅助药物分子设计概述
二、计算机辅助药物分子设计方法的分类
第二节基于配体结构的定量构效关系研究
一、芬太尼类化合物量子化学高斯计算
二、芬太尼类阿片μ受体激动剂药效团搜索
三、芬太尼类化合物三维定量构效关系
四、芬太尼类化合物构效关系规律
第三节基于靶结构阿片受体激动剂的CADD研究
一、芬太尼类阿片受体激动剂及其作用受体
二、芬太尼类镇痛药物作用靶点-阿片μ受体蛋白序列比对及分析
三、基于SWISS-MODEL的阿片μ受体三维结构模建
四、阿片受体的活性位点预测及分子对接
五、芬太尼类化合物与阿片μ受体相互作用的分子动力学模拟
第四节阿片受体拮抗剂分子设计
一、计算模型和方法
二、结果与讨论
第五节广义电子等排原理
一、等瓣类似性
二、药物分子设计的广义电子等排原理
参考文献

第七章 阿片类药物的微波催化合成

第一节微波有机药物化学
一、微波有机化学
二、微波催化在有机药物合成反应中的应用
三、微波催化应用新技术
第二节微波催化芬太尼类化合物合成
一、芬太尼类化合物的微波催化合成
二、 3-甲基芬太尼类化合物的合成
三、新型哌啶类杂环化合物的设计合成
第三节不对称合成及组合催化合成
一、不对称合成
二、微波超声波组合催化羟甲基芬太尼不对称合成
三、微波与离子液体组合催化合成药物中间体
四、微波紫外光组合催化合成甲硫甲基锂
第四节微波催化在分子生物学方面的应用
一、微波催化方法用于诱导GFP蛋白表达实验
二、微波催化在分子生物学其他方面的应用
参考文献

第八章 卡芬细胞活性及盐酸纳洛酮气雾剂

第一节卡芬细胞化学研究
一、材料与方法
二、结果与讨论
三、结论
第二节卡芬气雾剂研制
一、卡芬气雾剂处方前研究
二、卡芬气雾剂制剂学研究
三、卡芬气雾剂质量标准
第三节盐酸纳洛酮气雾剂研制
一、盐酸纳洛酮气雾剂处方前研究
二、盐酸纳洛酮气雾剂的制剂学研究
三、盐酸纳洛酮气雾剂的质量标准
四、盐酸纳洛酮气雾剂稳定性
五、盐酸纳洛酮气雾剂的鼻黏膜纤毛毒性试验
参考文献

第九章 阿片受体定点突变及激动剂细胞筛选模型

第一节激动剂细胞筛选模型
一、阿片μ受体基因及G蛋白偶联受体信号通路
二、报告基因系统
三、细胞筛选系统
第二节阿片受体基因克隆与亚克隆
一、克隆载体和技术流程
二、OPRM1基因克隆方法
三、OPRM1基因克隆结果与讨论
第三节基于荧光素酶报告基因的构建
一、报告基因构建材料与技术流程
二、报告基因构建实验方法
三、报告基因设计与合成
四、报告基因质粒构建结果
第四节细胞筛选模型的建立和评估
一、激动剂筛选模型稳定细胞株的建立
二、筛选条件优化及筛选模型评估
三、基于荧光素酶报告基因和Gi/Go信号通路细胞筛选模型
第五节阿片受体活性区域定点突变方法
一、定点突变方法
二、目的片段定点突变引物设计及合成
三、定点突变PCR方法
四、重组质粒野生型与突变型的构建
参考文献

附录 2012年诺贝尔化学奖与G蛋白偶联受体

一、细胞与感觉
二、细胞表面的聪明受体
三、G蛋白激活过程与肾上腺素效果的成像
四、受体是个难以捉摸的谜
五、诱使受体从它们隐藏的位置出来
六、基因是新认识的关键
七、生命需要灵活性
八、 中外学者获2012诺奖研究新突破 完成GPCR结构拼图

后记

序言
分子药学是运用分子生物学和计算机辅助分子设计方法等来研究药学的边缘学科, 是从分子水平上深入研究药物的药效、药动、药代动力学及生理药理作用的现代医药领域的交叉学科,在生命科学研究实践中逐渐显示出空前强大的生命力。
肾上腺素G蛋白偶联受体相关研究荣获2012年度诺贝尔化学奖。阿片受体是一类重要的神经性受体和G蛋白偶联受体,在人类生理相关活动中起着非常重要的作用,在国内外逐渐形成了一个热点研究领域,尤其是20世纪70~90年代,国内几个单位在这一领域的研究工作比较突出,中国科学院上海药物研究所在阿片受体激动剂芬太尼衍生物的合成研究、中国人民解放军防化研究院在芬太尼衍生物的构效关系研究、军事医学科学院在阿片类药物成瘾性研究等相关领域都取得了重要成果。在迈入21世纪之初,首都师范大学开展了大刀阔斧的改革并奋力推进人才强校工程,2005年引进北京市特聘教授,开拓了相关研究方向,包括药物分子设计与计算机化学、有机药物合成与微波催化合成、天然药物化学与制剂学、细胞化学及生化、分子与动物药理学评价以及机动卫生装备研制等,研究工作不断取得了新进展,本书就是这一相关进展的主要集成。
本书主要论述阿片受体的分子药学,全书共分九章,前半部分(第一章至第四章)主要内容属于分子及生化药理学领域;后半部分(第五章至第八章)主要内容属于药物化学领域;第九章为生命科学学院刘明副教授博士学位论文(题目:芬太尼类阿片受体激动剂生化药理学研究,专业:遗传学,导师:胡文祥教授)实验研究内容的一部分;当然也互有交叉,并涉及细胞、分子生物学和分子药理学等相关学科领域。第五章至第九章主要内容和其他章节的部分内容包含了作者在阿片受体分子药学领域的基础研究新成果,包括作者所指导的部分博士后、博士生和硕士生在这一领域的相关研究,涉及作者曾经建立的“组合催化方法”的新应用、“组合分子设计”的新尝试、高效低毒药物的合成、细胞筛选模型的建立、气雾剂的研制以及药物分子设计“广义电子等排原理”的新提出等方面的创新研究工作。
本书的编写,得到了总部首长的关心和首都师范大学领导的支持,在此表示衷心感谢和崇高敬意!本书的出版,凝聚了其他许多专家及化学工业出版社领导和编辑老师的心血,在此向所有作者、编者和参与工作的学生及专家表示衷心的感谢!在编著过程中还参考了一些文献资料,正是因为这些参考资料才使得本书更加完善,在此,也向那些作者们表示诚挚的谢意!同时感谢北京神剑天军医学科学院出版基金的资助!由于时间仓促,加上编者知识所限,疏漏在所难免,恳请专家和广大读者批评指正!
谨以此书向首都师范大学六十华诞献礼!要让首都师范大学成为更加先进的教学科研型大学,就要像国内外先进大学学习。例如,美国大学很重视著书立说,不论是哪类教授,如果没有新著述都做不下去。因为你就是讲课也不能按前人的旧章照本宣科,必须有新的创建和思考,通过著述,积累素材,总结规律,提升认识,成就思想的结晶,并给后人铺垫下继续前进的垫脚石。
书籍蕴藏了深奥的智慧和巨大的力量,对人类社会的文明进步和历史的推动作用是不言而喻的。英国作家莫洛关于“读书”有一段精辟的论述:打开你的书来——正如漆黑的夜里,一根火柴划亮了,你的眼前一片光辉;正如清晨起来,把一扇朝东的窗子打开,微风携来新鲜牛奶一样的空气,沉醉着你,使你全身心感到舒畅……正如你迷失在一座魔林里,有数不尽的奇异怪诞,让你忙煞一双贪婪的眼睛;正如走进伊甸园,你大胆采食了智慧的果子,于是你通晓了宇宙间的一切……
打开你的书来,让你走进书本里去,或者做一个梦,或者洗一个思想的澡,或者去寻求无价的人类聪明才智。

编者
2014年1月

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